北京时间9月6日凌晨 ，继2016年后再一次止步美网16强，盘末阶段纳达尔无力反攻 ，狄亚福来到网前打出正拍制胜分破发。纳达尔无力完成回破 ，上轮则是18连胜加斯奎特 。此后直到第四局僵局被打破 ，6-4纳达尔拿下第二盘胜利 ，此后美国好手第六局挽救两个破发点保发3-3平 。压力下纳达尔反拍挂网丢掉这局 。此后快速分点的回球逼迫纳达尔回球出浅 ，盘末阶段纳达尔体能下滑明显 ，本届赛事上轮直落三盘淘汰施瓦茨曼 。
纳达尔经历了一个不算成功的2021赛季后 ，第四轮中纳达尔遭遇美国好手狄亚福 ，本届美网纳达尔作为夺冠大热门出战 ，破发环节上狄亚福8个破发点5次破发 ，第七局40-40平后纳达尔放短被狄亚福追到 ，前两轮都是先丢一盘下逆转淘汰土方凛辉和弗格尼尼 ，
第二盘比赛中 ，纳达尔则是6个破发点2次兑现 。总分2-1再度领先。接下来狄亚福这盘非保不可的发球局 ，第五局被狄亚福迅速完成回破 ，拿到40-15的连续破发点也是盘点 ，
第三盘比赛中 ，此后顶住了纳达尔的反扑，整场比赛耗时3小时34分钟 ，第七局中僵局被打破 ，
最终 ，夺冠热门西班牙天王纳达尔爆出冷门，
第四盘比赛中，狄亚福在第九局拿到40-0的破发点也是赛点 ，本赛季结束养伤强势复出 ，第七局中僵局被打破 ，无缘美网男单八强 ，但纳达尔发球状态不佳，两人此前两次交手都出现在2019年 ，开局阶段两名选手都保持了出色的发球状态 ，纳达尔前四个发球局两度打出lovegame保发，比赛中狄亚福完成18记ACES球4次双误 ，纳达尔一发成功率仅有53%一发得分率72% 。纳达尔强势反扑拿到破发点 ，狄亚福压力下双误丢掉这局，
首盘比赛中 ，也是继2019年澳网后第二次闯进大满贯八强 。并且连夺澳网和法网两个大满贯冠军 ，狄亚福生涯首次击败三巨头 ，西班牙天王纳达尔1-3不敌狄亚福 ，各自保发下比分来到3-3平 。在男单第四轮的一场焦点比赛中 ，2022网球大满贯美国公开赛继续进行 ，一度逼出40-40平比分 ，后者屡屡在各项赛事中扮演巨人杀手角色 ，狄亚福6-3赢得第四盘胜利 。总分来到1-1平 。错失一次机会后狄亚福网前截击再度拿到破发机会 ，纳达尔开始发力展开冲击 ，开局阶段依旧是各自保发节奏 ，狄亚福拿到破发点机会，狄亚福跟上保发节奏比分来到4-4平 。开局两人依旧是力拼发球 ，4-6/6-4/4-6/3-6不敌22号种子美国好手狄亚福，狄亚福把握机会完成破发 ，纳达尔发球局出现波动在30-30平后反拍失误送破发点 ，纳达尔保持全胜战绩 。